KI综述|痛风伴慢性肾病患者的争议与实际管理

【编者解读】痛风发病率在全球都逐年增高，其与肾脏病有着千丝万缕的联系。近来，痛风/高尿酸血症大咖们Richard J Johnson教授等在肾脏国际杂志（KI 2024 Jul 20:S0085-2538(24)00473-3.）发表了一篇观点综述，对《痛风伴慢性肾病患者的争议与实际管理》进行了详细的阐述，一起来学习。肖医生给大家归纳了要点，但因中外人群、药物可及性等存在不同，在实际诊治工作中，还是需要结合国人和国情进行应用。1. 伴慢性肾脏病的痛风患者，建议肾内科医生，而非风湿科医生，进行诊治管理。2. 高尿酸血症有痛风：按痛风处理，但要根据肾功能选择合适的止痛药和降尿酸药，以及调整药物疗程和剂量。（1）止痛药痛风发作止痛治疗：大咖们推荐秋水仙碱，但国内说明书写的肾功能不全禁用，可以小剂量短疗程用NSAIDs或皮质类固醇激素。痛风预防发作治疗：小剂量止痛药预防痛风发作在肾功能不全的患者中很有难度（秋水仙碱无法在肾功能不全中应用，NSAIDs不适合CKD患者长期使用，低剂量泼尼松尚未得到充分测试。有研究报道小剂量如每天1/4片降尿酸药起始不联合止痛药预防痛风发作效果尚可。）。（2）降尿酸药别嘌醇：亚洲人若考虑用别嘌醇需行HLAB5801基因检测非布司他：需要考虑心血管情况苯溴马隆：在国外未上市，国内应用在合适的人群具有一定的疗效和安全性（3）靶目标：血尿酸＜6mg/dl（360μmol/L)3. 无症状高尿酸血症（即无痛风）：（1）生活方式干预（减少酒、糖、高果糖饮料和高嘌呤食物，运动、多饮水、维生素C）、调整用药（情况允许时停用利尿剂、调整降压药为氯沙坦、加用SGLT2i，可考虑减重药）；（2）若血尿酸仍持续高（＞540μmol/L），完善双能CT，超声和尿沉渣，若有尿酸结晶尿，应考虑碳酸氢盐治疗；如果还有尿酸肾结石病史，则应同时使用黄嘌呤氧化酶抑制剂。（3）靶目标：未明确。摘要尿酸是随着肾脏疾病进展而滞留的毒素。高尿酸血症的临床表现包括痛风和全身性炎症，这与心血管死亡风险增加有关。多达三分之一的慢性肾脏病患者有痛风史，但其中不到25%的患者被有效治疗以达到目标血清尿酸水平（≤6 mg/dl）。痛风和高尿酸血症管理效果不佳的主要原因是这些患者的管理复杂性，包括某些药物禁忌症、特殊剂量要求、潜在的药物相互作用及其他因素。因此，尽管痛风是慢性肾脏病的常见并发症，许多肾病专家并不主要管理痛风，而是将其交由初级医生或风湿病学家处理。我们认为，肾脏专家应将痛风视为慢性肾脏病的一项主要并发症，并积极管理患者的痛风。在此，我们提供了肾病学家和风湿病学家关于包含肾病学家的团队痛风管理方法的见解。导言在慢性肾病（CKD）中，尿酸（UA）的积累会导致痛风，但CKD患者的痛风治疗往往并不理想。CKD 3期及以上的患者中有11%至24%患有痛风，而肾功能正常（估算肾小球滤过率 [eGFR] >90 ml/min/m²）的人群中，痛风的发病率仅为1%至2%。然而，少于四分之一的痛风合并CKD患者的血清尿酸水平被成功控制在推荐目标值（<6 mg/dl）以下。对于那些“达到目标”的痛风患者（无论是否合并CKD），不仅痛风发作次数减少，而且心血管（CV）和总体死亡率也有所降低（在控制合并症后）。治疗不足的原因之一是需要教育患者，即使痛风发作缓解，也应继续服用降尿酸药物。然而，急性痛风发作的治疗可能与肾毒性（非甾体抗炎药 [NSAIDs]）、肌病（秋水仙碱）或糖尿病恶化（皮质类固醇）相关，而慢性降尿酸治疗（ULT）则可能引发过敏反应（别嘌醇）或肾结石（促尿酸排泄药）。除了治疗不足外，还有报告表明在CKD患者中使用超过基于肾功能建议剂量的ULT，虽然这可能使更多患者达到<6 mg/dl的血清尿酸目标值，但也可能伴随着更高的风险。本文将讨论管理CKD患者痛风的治疗方法。慢性肾病（CKD）患者痛风的评估评估的第一步是获取肌肉骨骼病史，进行针对性的体格检查，并测量血清尿酸水平，以确定患者是否有痛风病史或痛风的体征（如痛风石）。高尿酸血症仍然是痛风的最大风险因素，而肾功能下降是导致高尿酸血症的最常见因素之一。其他导致高尿酸血症的原因包括调节尿酸生产或排泄的基因多态性、饮食（尤其是含有酒精、嘌呤或糖类[特别是果糖]的饮料或食物）、药物（如噻嗪类利尿剂）以及代谢状况如肥胖、代谢综合征、高血压或糖尿病。采取简单的措施降低血清尿酸水平可以减少痛风和尿酸结晶尿的风险，从而降低肾结石的风险（图1）。

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图1. 慢性肾病（CKD）患者的血清尿酸（SU）评估。我们建议所有CKD患者进行病史采集、体格检查和实验室检查（包括SU、尿液pH值和尿液结晶检查），以确定是否存在痛风病史、痛风石、高尿酸血症和/或尿酸结晶尿。在无症状高尿酸血症患者中，我们推荐通过饮食、药物调整和其他方法进行非药物管理。如果高尿酸血症持续且水平较高（例如，>9 mg/dl），则可以考虑进行进一步检查，以检测是否有结石和结晶的存在，同时可以考虑使用降尿酸疗法（前提是患者和医生双方同意并讨论潜在的副作用）。对于有痛风病史的患者，应按照图3中的方法进行管理。对于有尿酸结晶尿的患者，应考虑碳酸氢盐治疗；如果还有尿酸肾结石病史，则应同时使用黄嘌呤氧化酶抑制剂。痛风的诊断包括检查痛风石，痛风石在伴有CKD的高尿酸血症患者中更为常见，并可能出现在多个部位，包括手、肘和耳朵。虽然尿毒症可能会削弱炎症反应，但痛风仍然可以表现为大脚趾、中足、踝关节、膝盖或手腕的典型单关节炎，或多关节炎。痛风还可能表现为慢性严重背痛，或出现在关节外部位，最常见的是皮肤。此外，痛风石也可能沉积在肾脏和动脉粥样硬化斑块中。虽然当病症表现典型，如急性足底痛伴有尿酸水平升高时，痛风可以通过临床诊断，但仍应考虑感染性关节炎和钙化性磷酸盐关节炎，确诊的金标准仍然是滑液分析。对于有慢性关节症状的患者，可以使用肌肉骨骼超声或双能量计算机断层扫描（DECT）进行诊断。尽管没有关于应多频繁检测血清尿酸的已发表报告，但在CKD患者中高尿酸血症的极高发生率表明定期检测的重要性。我们的建议是每年测量一次血清尿酸水平，或如果出现痛风相关症状时，更频繁地检测。急性痛风的治疗（图2）

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图2. 慢性肾病（CKD）患者急性痛风的管理。在出现疑似痛风发作的CKD患者中，第一步是确定是否需要进行特定的诊断。尽管可以通过关节穿刺或双能量计算机断层扫描（DECT）来确认诊断，但这通常保留给表现不典型和/或存在感染风险的情况。急性治疗主要包括抗炎药物，如皮质类固醇或秋水仙碱。应避免使用非甾体抗炎药。如果炎症持续存在和/或出现其他并发症（如未控制的糖尿病），则可以使用秋水仙碱或抗白细胞介素-1β疗法。a：通过滑液抽吸、关节超声或DECT进行明确诊断总是优于临床诊断，因为痛风的治疗将是终生的。b：在中度CKD（3期及以下）患者中，将剂量减少至每日0.6毫克；在4期和5期CKD患者中，如果患者未接受预防性剂量的秋水仙碱，初始剂量与常规相同；如果患者正在接受透析治疗，则不应在2周内重复加载剂量。(编者注：国内秋水仙碱说明书是肾功能不全禁用）非甾体抗炎药（NSAIDs）由于非甾体抗炎药会减少肾脏血流量，因此在慢性肾病（CKD）患者中相对禁用。尽管一些医生会为痛风和CKD患者开出短期的NSAIDs治疗（3-5天），但我们不建议常规使用这种方法，因为肾脏对NSAIDs的反应各不相同，有些患者即使在短期治疗中也会出现肾功能的快速下降。秋水仙碱秋水仙碱通常用于治疗急性痛风发作中的炎症，虽然它并不能降低血清尿酸水平。由于秋水仙碱的使用在普通人群中增多，尤其是在有冠状动脉疾病史的患者中，它可以减少心血管事件的发生。然而，在慢性肾病（CKD）患者中使用秋水仙碱时应谨慎，因为它主要通过肾脏排泄。在肾功能衰竭的情况下，秋水仙碱的半衰期比肾功能正常的患者长2至3倍。虽然透析对秋水仙碱的清除作用有限，但这些患者体内的秋水仙碱累积可能会低于预期，这可能是由于肝胆排泄的增强。此外，秋水仙碱的毒性可能因为同时使用抑制肝细胞色素P450 3A4药物代谢酶或P-糖蛋白药物转运蛋白的药物（如某些大环内酯类抗生素如克拉霉素和他汀类药物如阿托伐他汀和辛伐他汀）而增强。因此，CKD患者的毒性风险增加，包括胃肠道副作用（如恶心和腹泻）、肌病和痛性神经病。对于肾功能正常或中度CKD（≤3期）的患者，急性痛风发作的秋水仙碱治疗通常是口服1.2毫克，1小时后再服0.6毫克（或根据国家不同服用1.0毫克后再服0.5毫克）。如果次日需要继续服药，我们建议在中度CKD患者中将剂量减少至每日0.6毫克（相比正常建议的每日两次0.6毫克）。在重度CKD（4期和5期）患者中，如果患者之前未接受慢性（预防性）秋水仙碱治疗，则初始剂量可与常规相同，但如果患者正在接受透析治疗，则在2周内不应重复负荷剂量。临床研究证实，使用秋水仙碱可以帮助减轻疼痛，但许多患者仍需额外的抗炎治疗来解决急性痛风发作。基于Cochrane的评论，如果在开始治疗后36小时内疼痛没有得到充分控制，我们会考虑使用其他药物选择。(编者注：国内秋水仙碱说明书是肾功能不全禁用。所以我们会用小剂量短疗程NSAIDs或糖皮质激素）皮质类固醇短期使用糖皮质激素在急性痛风发作中的疗效与NSAIDs相似，并且常用于CKD患者。通常，泼尼松的初始剂量为每日30毫克，如果患者对较低剂量有反应，则剂量可以减少；有些患者可能需要更高的剂量。一些医生更喜欢肌肉注射40毫克曲安奈德，这在一项随机试验中被发现与每天使用5天的白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）效果相当。虽然初始的止痛反应在第一周内表现良好，但到第15天，两个组中只有大约65%的患者疼痛得到了缓解（编者注：国内应用复方倍他米松，作用持续时间约1周）。在临床实践中，大多数医生会继续使用糖皮质激素，直到症状完全消失，以防止“反弹性发作”。ACTH也已被使用，由于其对巨噬细胞黑皮质素受体的额外作用，可能有快速起效的作用，但其价格昂贵，而且没有足够的试验证明其与其他剂量的糖皮质激素的疗效比较。IL-1β拮抗剂单钠尿酸盐结晶会激活含有NOD、LRR和pyrin结构域的蛋白3（NLRP3）炎性小体，导致IL-1β的释放。阿那白滞素是一种短效IL-1受体拮抗剂，已被证明可改善94%急性痛风发作的患者，其中53%患有CKD，3%正在接受透析治疗，12%有活动性感染。大多数患者先前使用糖皮质激素、NSAIDs或秋水仙碱治疗无效，尽管可能由于合并症而限制作剂量。阿那白滞素在急性痛风中的皮下注射效果与萘普生、秋水仙碱或泼尼松相似。虽然阿那白滞素尚未获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗痛风发作，但由于其高效性且无需在合并症患者中限制使用，因此常用于住院患者。阿那白滞素的皮下注射剂量为每日100毫克，直至发作消退，通常为3至5天。（编者注：国内已上市，尚无痛风适应症）慢性治疗痛风的长期目标是将血清尿酸水平控制在<6 mg/dl。治疗通常是终生的，并应在初期伴随预防性抗炎治疗，以防止初始“动员”性发作，这与血清尿酸水平的急性下降有关。预防措施秋水仙碱常用于痛风发作预防，尤其是在治疗开始时（通常长达6个月，如果痛风石持续存在或发作继续发生，时间可能更长）。在CKD患者中使用秋水仙碱预防可能难以耐受或成本较高，但如果根据肾小球滤过率（GFR）调整剂量，其使用被认为是安全有效的（编者注：因国内秋水仙碱说明书是肾功能不全禁用，因此无法应用，使得该预防方案难以执行）。对于轻度至中度CKD患者（GFR 30-80 ml/min），不需要调整剂量（使用每日0.6毫克剂量）；而对于重度CKD患者（GFR <30 ml/min），起始剂量应为每日0.3毫克，透析患者的总推荐剂量为每周两次0.3毫克（密切监测）。表1. 对肾功能受损患者进行痛风发作治疗和预防的秋水仙碱剂量调整（编者注：因国内秋水仙碱说明书是肾功能不全禁用，该表谨慎应用）痛风发作的预防- 对于肾功能轻度（估算肌酐清除率 [Clcr] 50–80 ml/min）到中度（Clcr 30–50 ml/min）受损的患者，通常不需要调整推荐剂量，但应密切监测患者的秋水仙碱副作用。- 对于肾功能严重受损的患者，起始剂量应为每日0.3毫克，并且任何剂量增加都应在密切监测下进行。- 对于正在接受透析的患者，预防痛风发作的起始剂量应为每周两次0.3毫克，并进行密切监测。痛风发作的治疗- 对于肾功能轻度到中度受损的患者，通常不需要调整推荐剂量，但应密切监测患者的秋水仙碱副作用。- 对于肾功能严重受损的患者，尽管不需要调整治疗痛风发作的剂量，但治疗过程不应每两周以上重复一次。- 对于需要重复治疗过程的患者，应考虑替代疗法。- 对于正在接受透析的患者，治疗痛风发作的总推荐剂量应减少至0.6毫克的单次剂量。这些患者的治疗过程不应每两周以上重复一次。- 不建议在已接受秋水仙碱预防的肾功能受损患者中使用秋水仙碱治疗痛风发作。关于其他预防性治疗方面，非甾体抗炎药（NSAIDs）不适合慢性肾病（CKD）患者长期使用，而低剂量泼尼松尚未得到充分测试。IL-1拮抗剂已在多项临床试验中进行评估。Rilonacept在有痛风史的患者中，在16周内将痛风发作减少了70%，相比之下安慰剂组效果不明显。同样，在一项对432名使用别嘌醇开始降尿酸治疗（ULT）的患者的研究中，发现canakinumab提供的预防效果优于秋水仙碱。16周内，canakinumab组患者的平均发作次数减少了60%以上，且canakinumab治疗组的不良反应发生率与秋水仙碱组相似。尽管这些研究在疗效方面具有说服力，但美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均未批准IL-1β拮抗剂用于痛风发作的预防。（编者注：有研究报道Ann Rheum Dis. 2018 Feb, 77(2) 270-276 非布司他滴定不联合止痛药预防痛风发作效果与秋水仙碱预防作用相当）慢性降尿酸治疗（图3）

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图3. 慢性肾病（CKD）患者的慢性痛风管理。痛风的主要管理策略是通过非药物管理、药物调整和添加降尿酸疗法，将血清尿酸（SU）水平控制在<6 mg/dl。添加如钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂等药物对于CKD和降低血清尿酸均有益，应予以强烈考虑。此外，还应仔细评估共病情况，因为痛风显著增加了心血管疾病的风险。(编者注：国内别嘌醇缓释片250mg/d，非布司他20mg qd在大部分患者能有效降低血尿酸达标，并不用如图所示的这么大剂量。国内不用甲氨蝶呤或霉酚酸酯治疗痛风，但有研究报道免疫调节剂联合pegloticase在难治性痛风患者可增加缓解率难治性痛风患者的“福音”——Pegloticase 免疫调节剂）饮食和补充剂患有痛风和慢性肾病（CKD）的患者应尽量减少摄入酒精、含果糖的添加糖和富含嘌呤的食物。尽管限制性饮食可能不会使血清尿酸水平降低超过1 mg/dl，但它可能通过对血压、全身性炎症和肝脏脂肪堆积的影响来对患者造成损伤。每天补充500毫克维生素C可以增强尿酸的排泄，并可能在一般人群中将血清尿酸水平降低≥0.5 mg/dl，但据我们所知，尚未在CKD患者中进行测试。患有痛风和CKD的患者通常需要进行降尿酸治疗（ULT），以阻止尿酸的生成、促进尿酸的尿液排泄或降解尿酸。药物调整与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂回顾患者的用药非常重要，因为某些药物（如噻嗪类和襻利尿剂）可能会升高血清尿酸水平，可能需要替换掉，而其他药物（如氯沙坦和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）则可能用于降低血清尿酸。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂因其对肾脏和心血管的保护作用，越来越多地用于糖尿病和非糖尿病CKD患者中。它们可以平均将血清尿酸水平降低0.5至1.0 mg/dl（60–120 μmol/l），降低痛风发生的风险10%至15%，并且在患有糖尿病和痛风的患者中，减少痛风复发的风险21%，总死亡率降低30%。别嘌醇别嘌醇（一种黄嘌呤氧化酶抑制剂）因其高效性、耐受性和低成本，已成为最常用的降尿酸药物。别嘌醇是几乎所有痛风患者，包括中重度CKD（≥3期）患者的首选一线药物。长期足量的ULT治疗可以降低血清尿酸水平、减少痛风发作的复发，并缩小痛风石。尿酸盐痛风石减少的速度与血清尿酸水平的降低成正比。别嘌醇通常耐受性良好，但每10万名患者中有6名可能会出现别嘌醇过敏综合征，其特征为发热、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、严重的剥脱性皮疹、肝炎和肾衰竭。这种情况通常发生在治疗的前8周内。HLA-B∗5801等位基因是发生此综合征的主要风险因素，该等位基因在汉族、韩国和泰国患者中尤为常见，与西班牙裔和非西班牙裔白人相比，在黑人（约4%）和太平洋岛民中也更为常见。其他副作用包括胃肠道不耐受、瘙痒和轻度皮疹。所有黄嘌呤氧化酶抑制剂都会阻断硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤的代谢，导致免疫抑制增加和可能的骨髓抑制。尽管HLA-B∗5801基因型是别嘌醇过敏综合征的主要风险因素，但利尿剂的使用和CKD也可能增加风险。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议根据肾功能调整别嘌醇的剂量。然而，如果在CKD患者中以每日50毫克的剂量开始别嘌醇治疗，然后慢慢增加剂量，可以最大限度地减少过敏综合征的风险以及治疗引发的痛风发作。我们建议在最高风险人群中检测HLA-B∗5801基因型（特别是汉族、韩国、泰国和非洲裔美国患者），如果确认基因型存在，则使用替代的降尿酸治疗药物。非布司他非布司他是另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，与别嘌醇不同，其药代动力学不受CKD的影响。然而，关于其安全性的担忧来自一项心血管安全性研究，该研究对痛风合并主要心血管疾病史（其中46%为CKD 3期）的患者进行随机分配，接受非布司他或别嘌醇治疗，随访中位时间为32个月。虽然非布司他在主要研究终点上不劣于别嘌醇，但非布司他组的全因和心血管死亡率高于别嘌醇组。尿促排药物尿促排药物（如丙磺舒和苯溴马隆）一般不推荐用于有肾结石或CKD 3期以上的患者。然而，苯溴马隆已被报道在CKD患者中有效降低血清尿酸水平；然而，其使用和可获得性因肝毒性而受限，且未获得美国FDA或许多其他国家的批准。（编者注：苯溴马隆国内应用较广泛，在eGFR≥30ml/min/1.73m2, 无肾结石，有心血管风险，不想做别嘌醇的HLAB5801基因检测的人群中应用，定期监测肝肾功能，尿常规和肾脏超声，还是相对安全有效）难治性痛风的治疗：尿酸酶疗法少数痛风患者无法达到目标血清尿酸水平，或者需要快速溶解其尿酸盐沉积，这些患者可能从尿酸酶治疗中受益，尿酸酶是一种将尿酸降解为尿囊素的酶。Pegloticase是唯一获批用于治疗耐药性痛风的重组尿酸酶，尽管在控制试验中有效，但它具有免疫原性，可能导致中和抗体的形成，从而在约一半的患者中迅速失去疗效。（编者注：国内未上市）透析和肾移植患者中的痛风透析可以清除尿酸，因此在开始血液透析后，痛风发作和痛风石通常减少。此外，晚期CKD患者对尿酸盐结晶的炎症反应减弱，新发痛风的病例很少见。对于痛风发作的患者，治疗通常包括全身或关节内糖皮质激素或IL-1β拮抗剂。对于继续出现痛风发作、检测到痛风石或在透析前血清尿酸水平超过6 mg/dl的患者，建议继续使用ULT。痛风治疗对心血管和肾脏结局的影响痛风是一种慢性炎症状态，即使在急性发作之间的无症状期（“间歇性”痛风）也会持续存在低度全身性炎症。治疗痛风以达到目标水平（血清尿酸<6 mg/dl）与提高生活质量和减少痛风发作相关。总结在CKD中，血清尿酸被保留，应该被视为一种毒素。痛风本身是痛苦的，并且通常未得到充分治疗，从而允许发作和尿酸沉积继续。最近的研究还表明，尿酸结晶也可能沉积在关节外的部位，如血管和肾脏，通过失控的局部和全身性炎症导致发病率增加。CKD中的痛风管理应该继续作为每位肾脏病专家治疗这些患者的常规内容。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。